作者:中国医师协会神经内科医师分会/中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会
摘 要 偏头痛是位列第二的常见神经系统失能性疾病,但国内仍存在诊断正确率低、治疗不规范等 问题。近年来随着偏头痛机制的深入研究,其分类、诊断及治疗方法均有所更新。本指南由中国医师 协会神经内科医师分会、中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会组织编写制订,在 2011 年、 2016 年第一、二版《中国偏头痛诊治指南》基础上,通过更新与评估偏头痛高质量文献并综合国内相 关领域专家意见,针对偏头痛的定义、流行病学、发病机制、临床表现、分类及诊断、鉴别诊断及治 疗进行详细阐述,以进一步提高疾病诊治效率及临床管理质量。
偏头痛 (migraine) 是一种常见的神经系统疾病, 其临床特征为反复发作性的、多为单侧的中重度搏 动性头痛,常同时伴恶心、呕吐、畏光和畏声等症 状 [1],我国 1/7 的偏头痛病人可有先兆症状 [2~4]。根 据 2016 年全球疾病负担 (global burden of diseases, GBD) 研究,偏头痛是第二大常见的神经系统失能 性疾病 [5],与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系, 部分研究亦发现其可能增加罹患认知功能障碍和心 脑血管疾病的风险 [6,7]。我国既往数据显示偏头痛 的诊断和治疗仍然存在较大不足,病人就诊率仅为 52.9%,医师正确诊断率仅为 13.8%,且普遍存在预防性治疗不足、镇痛药物使用过度等情况 [3,8~10]。 近年来,随着国内外偏头痛相关研究进展,特别是 降 钙 素 基 因 相 关 肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP) 等新型治疗靶点的发现,偏头痛的治疗手段 日益更新。因此,制订偏头痛规范化临床诊治流程, 更新诊疗理念,对疾病的正确诊断、评估及有效治 疗具有重要意义。
一、方法
1. 指南涵盖的范围和目的 为进一步指导和规范我国临床医师对偏头痛的诊断及治疗,本指南在 2016 年《中国偏头痛防治指南》[11] 的基础上编写制订,涵盖的临床问题包 括:偏头痛的定义、流行病学、发病机制、临床表 现、分类及诊断、鉴别诊断及治疗等,根据我国自 身特点,结合相关治疗措施在我国的有效性和可行 性,为偏头痛的规范化诊治提供指导,供神经内科、 疼痛科、全科及普通内科医师参考。
2. 指南发起和支持单位
该指南制订由中国医师协会神经内科医师分 会、中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员 会共同发起,中国人民解放军总医院等 65 家医院 为支持单位。指南编写组成员以中国人民解放军总医院神经 内科医学部人员为主,同时邀请来自全国各地的神 经内科及其他相关学科专家成立指南制订专家组, 包括临床医师、指南制订方法学专家、临床流行病 学和循证医学专家等共 69 名。本指南已在国际实践指南注册平台 (http:// www.guidelines-registry.cn) 注册(注册号:IPGRP- 2022CN297)。指南的制订方法和步骤主要基于 2022 年中华医学会发布的《中国制订/修订临床诊 疗指南的指导原则(2022 版)》和 2014 年世界卫 生组织发布的《世界卫生组织指南制订手册》, 广泛检索和评价近年来国内外偏头痛相关研究进 展及证据,并结合我国一线临床医师的实际诊疗 过程经验及我国偏头痛诊疗现状,经过多轮专家意 见调研,共同起草并议定诊疗推荐意见,同时依据 国际实践指南报告标准 (Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare, RIGHT) 和指南研究与评价 (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II, AGREE II) 工具撰写全文。本指南遵循循证医学原则严格检索相关证据 并进行证据质量评估与分级。鉴于国际头痛协会 (International Headache Society, IHS) 的分类诊断标准 为 1988 年首次颁布,1990 年前后在我国推广,确 定检索范围为 1988 年后发表的国外文献和 1990 年 后发表的国内文献。本指南对 2022 年 11 月以前的 PubMed、Medline、Cochrane、Embase 等外文数据 库、中国知网 (CNKI)、维普等中文数据库进行检索, 对设计严密、研究质量较高的文献进行分析总结, 基于最高等级的研究数据制订证据评级,并结合指 南制订专家组的一致意见和我国临床诊疗现状及相 关诊疗措施的可行性制订相关推荐意见。按照推荐分级的评估和制订与评价 (The Grading of Recom- mendations Assessment Development and Evaluation, GRADE) 的要求将证据质量分为 4 级,采用证据到 推荐表方式,结合证据质量、医疗措施的可行性与 适用性、医疗成本与资源、病人价值观念与偏好等 因素,在此基础上经专家讨论给出2级推荐意见(见 表 1、图 1)。指南草案形成后经相关学科多轮专家论证形成 最终指南并完成发布。指南工作组将主要通过以下方 式传播与推广指南:1在相关学术期刊发表;2在国 内不同地区、不同学科领域进行指南解读与学术会议 宣讲,以便临床医师充分了解并正确应用本指南;3 通过网络或其他媒体宣传推广。本指南将根据国际指 南更新报告规范 (Checklist for the Reporting of Updated Guidelines, Check Up) 进行定期更新,根据指南发布后 相关研究证据的更新、证据更新对指南推荐意见的 影响、药物上市状态,以及指南相关推荐意见的强度是否改变等问题,结合临床诊疗现状定期完成更 新,以更好地指导临床实践并形成技术规范。
既往研究显示普通成年人群的偏头痛年发病率 为 0~33/1000 例 [12~14],女性的发病率整体比男性 高,在发病高峰年龄段,女性发病率是男性的 2~3 倍 [12~14]。2016 年的 GBD 研究显示偏头痛的年患病 率为 14.4%,其中女性为 18.9%,男性为 9.8% [15]。 2009 年的流行病学调查显示我国 18~65 岁人群偏 头痛年患病率为 9.3%,男女之比为 1:2.2,年患病率 峰值在 40~49 岁 [16]。偏头痛在青少年及老年人中的 年患病率偏低,有研究显示青少年及 50 岁以上人群 年患病率约为 5%,同时 50 岁以上人群的新发偏头痛 样头痛需警惕继发性头痛 [6,17]。偏头痛具有一定的家 族聚集性,其遗传率为 42% [18],我国研究显示遗传 率为 46.0~52.1% [19,20]。偏头痛的发病机制目前尚不完全清楚,有部 分证据支持偏头痛起源于外周三叉神经传入纤维 的激活和敏化 [21,22],而更多证据表明偏头痛发作可 能源于中枢神经系统如下丘脑 [23] 或脑干 [24] 在前驱 期的激活。目前较公认的观点是,皮层扩散性抑制 (cortical spreading depression, CSD) 参与偏头痛的先 兆发生 [25~28],并可能进一步激活三叉神经血管系统, 从而将痛觉信号传递至脑干、丘脑和大脑皮层等高 级中枢 [22,26],并促进多种血管活性物质的释放 [26,29,30], 共同参与偏头痛发作。偏头痛发作的脑网络可塑性 变化包括不同脑区结构或功能连接改变,涉及疼痛 感知、处理与情绪调控等多种环路 [31~34]。根据偏头痛发作的临床表现可分为前驱期、先 兆期、头痛期和恢复期,不同时期的症状可能会有 重叠,亦有部分病人仅存在部分分期,如仅有先兆 症状而无头痛。前驱症状通常在头痛发作前数小时或数天出 现,如疲乏、注意力差、颈部僵硬感、思睡、焦虑、 抑郁、易怒、畏光、流泪、频繁打哈欠、尿频、恶心、 腹泻等 [35],多与下丘脑功能异常有关 [36]。我国的一 项研究显示,21.5% 的病人存在至少一种前驱症状,多 于头痛发生前的数小时至 2 天内出现,最常见的前驱 症状包括颈部僵硬感、头晕、频繁打哈欠和困倦感等[19]。另外,偏头痛发作前常常存在诱因,我国的一 项研究表明 70% 的偏头痛病人至少具有一个诱因, 最常见的是情绪紧张、劳累、睡眠障碍,其余还包括环境因素(如冷、热、日晒、风吹等)、饮食(如 酒精、巧克力、富含硝酸盐的食物等)、特殊气味、 密闭空间、体育活动等 [2]。由于诱因和前驱症状均 出现在头痛发作之前,且两者的临床意义不同,问 诊和宣教时应提醒病人注意区分 [19]。多项研究发现东亚地区偏头痛病人中先兆症状 的比例低于欧美人群 [37~39]。我国 14% 的偏头痛病 人存在先兆 [2~4],主要表现为视觉、感觉、语言或 脑干功能障碍等相关症状,通常持续 5~60 分钟, 多于头痛前数十分钟发生,也可与头痛发作同时或 在其之后。少数家族性偏瘫型偏头痛病人的症状可 持续超过 60 分钟 [40]。视觉先兆是最常见的先兆类型,表现为单侧闪 光、暗点或水波纹等。感觉异常是第二位常见的先 兆类型,表现为自一侧肢体、面或舌的某点开始并 逐渐波及同侧肢体、面和/或舌的其他区域的阳性感 觉(如麻刺感)或阴性感觉(如发木感),感觉先 兆较少作为唯一先兆症状出现。部分病人可出现语 言先兆,多表现为语言表达困难。脑干先兆极罕见, 可表现为复视、眩晕、耳鸣、共济失调(非感觉损 害引起)、构音障碍等。视网膜先兆表现为单眼的 视觉先兆症状,临床较少见。偏头痛的典型头痛表现为单侧搏动性疼痛,但 也有双侧或全头部疼痛,可因日常活动加重或由于 头痛而愿意休息,头痛部位可在同次发作内或不同 发作间转换。头痛程度多为中-重度,VAS 评分多 为 4 分以上,成人偏头痛持续时间为 4~72 小时, 儿童为 2~48 小时,中位持续时间为 24 小时 [40]。 偏头痛发作时可伴有多种症状,60% 以上的病人有 恶心、呕吐、畏光、畏声,少部分病人也可出现眼 红、流涕、流泪、烦躁不安等症状,我国数据显示 70.4% 的偏头痛病人有皮肤异常性疼痛 (allodynia) [41]。 6.4%~59.6% 的偏头痛病人在前驱期及头痛期常常 会伴发眩晕、头晕等前庭症状 [42]。研究显示 77% 的 病人在偏头痛发作时可合并颈痛 [43]。主要指头痛症状消失至完全恢复至基线感觉之 间,多数病人存在恢复期表现 [44],表现为疲乏、思 睡、注意力差、畏光、易怒、恶心等症状,可持续 至头痛停止后 12 小时。在第三版国际头痛疾病分类 (The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition,ICHD-3) 中,偏头痛被分为 6 种亚型(见表 2), 常见类型详细诊断标准如下 [1]。诊断标准:A. 符合 B-D 标准的头痛至少发作 5 次;B. 头痛发作持续 4~72 小时(未治疗或治疗效 果不佳);C. 至少符合 4 项中的 2 项(单侧、搏动 性、中重度疼痛、日常体力活动加重头痛或因头痛 而避免日常活动如行走或上楼梯);D. 至少符合 2 项中的 1 项(恶心和/或呕吐、畏光和畏声);E. 不 能用 ICHD-3 中的其他诊断更好地解释。诊断标准:A. 至少 2 次发作符合 B 和 C;B. 至少有 1 个可完全恢复的先兆症状(视觉、感觉、 言语和/或语言、运动、脑干、视网膜);C. 至少 符合 6 项中的3项(至少有1个先兆持续超过 5 分 钟、2 个或更多的症状连续发生、每个独立先兆症 状持续 5~60 分钟、至少有一个先兆是单侧的、至 少有一个先兆是阳性的、与先兆伴发或在先兆出现 60 分钟内出现头痛);D. 不能用 ICHD-3 中的其他 诊断更好地解释。先兆症状通常发生在头痛前,较 少情况下也可以和头痛伴随出现或出现于头痛发作 后。部分病人可既出现有先兆偏头痛发作,也有无 先兆偏头痛发作,此时两种头痛应同时诊断。具体 可分为以下 4 种亚型:2.1 典型先兆偏头痛:先兆发生应同时满足完 全可逆的视觉、感觉和/或语言症状,且无运动、脑 干或视网膜症状。若头痛伴随先兆出现或在先兆出 现 60 分钟内发作,不论是否符合偏头痛特征均可 诊断为典型先兆伴头痛;若先兆发生 60 分钟内无 头痛出现,应诊断为典型先兆不伴头痛。2.2 脑干先兆偏头痛:曾命名为“基底动脉偏 头痛”“基底型偏头痛”等,其先兆满足≥ 2 项完 全可逆的脑干症状,包括构音障碍、眩晕、耳鸣、 听力减退、复视、非感觉损害引起的共济失调、意识 水平下降即格拉斯哥昏迷评分法 (Glasgow coma scale, GCS) 评分≤ 13,且不伴有运动及视网膜症状。2.3 偏瘫型偏头痛:分为家族性偏瘫型偏头痛及 散发性偏瘫型偏头痛。先兆症状包括肢体力弱,及视 觉、感觉、言语/语言症状之一。运动症状通常持续 时间小于 72 小时,但部分病人可达数周。家族性偏 瘫型偏头痛根据其突变基因可具体分为 1 型(CAC- NA1A 突变)、2 型(ATP1A2 突变)、3 型(SCN1A 突变)及其他基因位点。2.4 视网膜型偏头痛:先兆表现为反复发作的单 眼视觉症状,包括闪光、暗点或黑矇等,且须经过 临床视野检查或自画单眼视野存在缺损(得到充分 指导)证实;需要注意的是,有部分病人描述“单眼” 先兆,实为双眼的同侧视觉先兆,而非视网膜型先兆, 应注意区分;注意排除其他导致一过性黑矇的疾病。诊断标准:A. 符合 B 和 C 的头痛(偏头痛样 头痛或紧张型样头痛)每月发作至少 15 天,至少持 续 3 个月;B. 符合无先兆偏头痛诊断 B-D 标准和/或 有先兆偏头痛 B 和 C 标准的头痛至少发生 5 次; C. 头痛符合下列1~3任意 1 项,且每月发作大于 8 天,持续时间大于 3 个月:1无先兆偏头痛的 C 和 D;2有先兆偏头痛的 B 和 C;3病人所认为的偏 头痛发作可通过服用曲普坦类或麦角类药物缓解;D. 不能用 ICHD-3 中的其他诊断更好地解释。慢性偏头 痛多无先兆。发作性偏头痛病人常因过度服用镇痛药物而导致头痛发作逐渐频繁,因此诊断慢性偏头痛 时应考虑到是否还同时存在药物过度使用性头痛。4.1 偏头痛持续状态 (status migrainosus):若某 次发作持续时间超过 72 小时,头痛程度较重,且 头痛或伴随症状使其日常活动能力下降,则可诊断 为偏头痛持续状态,但需要与可逆性脑血管收缩综 合征、蛛网膜下腔出血、动脉夹层等引起的继发性 头痛进行鉴别。4.2 不伴脑梗死的持续先兆 (persistent aura with- out infarction):较为罕见,是指先兆持续时间超过 1 周且头颅影像学 (CT、MRI) 检查无异常发现。此 类病人的先兆症状通常表现为双侧。诊断时需要与 偏头痛性脑梗死相鉴别,并除外其他原因可能导致 的症状性先兆。4.3 偏头痛性脑梗死 (migrainous infarction):一 般发生在后循环,年轻女性多见。病人有典型先兆 偏头痛病史,此次先兆持续时间超过 60 分钟,神 经影像学检查证实责任脑区存在新发梗死。其诊断 须满足在典型的有先兆偏头痛发作过程中发生脑梗 死,才可考虑偏头痛性脑梗死,若因其他典型危险 因素而致缺血性卒中者则不属此类。4.4 偏头痛先兆诱发的痫样发作 (migraine aura- triggered seizure):临床少见,又称之为偏头痛性癫 痫 (migralepsy),是指偏头痛病人先兆期间或发作后 1 小时内发生痫样发作。目前没有证据表明这种痫 样发作与无先兆偏头痛有关。当偏头痛样发作表现仅有 1 项不符合上述偏头 痛各亚型诊断标准,且不满足其他类型头痛诊断时, 应诊断为很可能的偏头痛。6. 可能与偏头痛相关的周期综合征 (episodic syndromes that may be associated with migraine)既往称儿童周期综合征 (childhood periodic syndromes),以儿童多见,但成人亦可出现。具体 可分为以下 3 种亚型:6.1 反复胃肠功能障碍 (recurrent gastrointestinal disturbance):反复发作的腹痛和/或腹部不适、恶心 和/或呕吐,可能和偏头痛发作相关,主要包括周 期性呕吐综合征和腹型偏头痛。周期性呕吐综合征 (cyclic vomiting syndrome) 多见于儿童,为典型的儿 童自限性发作性疾病,恶心、呕吐呈刻板性、周期 性发作,发作时患儿多面色苍白、精神萎靡,发作 间期症状完全缓解;恶心、呕吐每小时出现≥ 4 次, 发作持续 1 小时至 10 天,且发作间隔 > 1 周。腹型偏头痛 (abdominal migraine) 主要表现为反复发作性 的中重度腹痛,疼痛位于腹中线、脐周或难以定位, 持续 2~72 小时,多为钝痛,可伴有食欲减退、恶心、 呕吐或面色苍白等,发作间期可完全缓解;病史和 体格检查无胃肠或肾脏疾病征象;多数患儿后续会 发展为常见的偏头痛类型。6.2 良性阵发性眩晕 (benign paroxysmal vertigo): 儿童多见,但成人亦不少见。近期名称更新为儿童 复发性眩晕 (recurrent vertigo of childhood),表现为 儿童出现的反复发作性眩晕,部分儿童可表现为单 纯的发作性眩晕而不伴头痛,持续数分钟至数小时 可自行缓解,无意识丧失,发作时可有眼球震颤、 共济失调、呕吐、面色苍白或恐惧;发作间期无神 经系统阳性体征,且听力与前庭功能检查正常。6.3 良性阵发性斜颈 (benign paroxysmal torticol- lis):一般发生于 1 岁以内的婴幼儿,表现为反复发 作的头部向一侧倾斜,可伴轻微旋转,可伴有(面色) 苍白、易激惹、精神萎靡、呕吐等,数分钟或数天 后自行缓解,且有每月发作的倾向。7.1 月经性偏头痛:ICHD-3 附录中根据月经性 偏头痛的类型、发作频率、以及非月经期是否发生 偏头痛等,将月经性偏头痛分为单纯月经性偏头痛 (仅发生在月经期)、月经相关性偏头痛(月经期 和非月经期都有发作)和非月经性偏头痛(只发生 在非月经期)。头痛性质须符合偏头痛性质(有或 无先兆),头痛频率须符合 3 个月经期中至少有 2 次头痛发作,且头痛发生在月经期 -2 至 +3 天范围内。 临床上较多女性报告偏头痛与月经的关系密切,但 应符合上述诊断标准才可诊断。需要注意的是偏头 痛与月经的关系在女性偏头痛整个病程中形式并不 固定。7.2 前庭性偏头痛:前庭症状可表现为自发性 眩晕、位置性眩晕、视觉诱发眩晕、头部运动引发 的眩晕或头部运动诱发的头晕伴恶心,多持续数分 钟到数小时,很少超过 72 小时,且至少 50% 的前 庭症状发作顺伴有偏头痛发作。前庭症状发作可出 现在偏头痛发作之前、之中或之后。多数前庭功能 检查结果在正常范围之内 [45]。六、鉴别诊断
1. 紧张型头痛 表现为轻-中度、双侧、压迫性或紧箍样头痛,不因日常活动而加重,多数无偏头痛相关性伴随症 状。因 40% 的偏头痛病人可表现为双侧头痛,77% 可有颈项部疼痛或压痛 [43],且病人可以同时存在多种类型的原发性头痛,尤其是头痛程度较轻的无先兆 偏头痛,与紧张型头痛表现类似,故需鉴别。偏头痛 发作时,日常活动会使头痛加重,且可伴有恶心、呕吐、 畏光、畏声,均为与紧张型头痛鉴别的要点。表现为固定偏侧的眶、眶上和/或颞部的剧烈 疼痛,表现刻板,伴痛侧自主神经症状(如结膜充 血、流泪、流涕、瞳孔缩小、上睑下垂等)和/或躁 动不安感,每次头痛持续时间 15 分钟至 3 小时, 男性多于女性。头痛发作具有周期性、节律性特点, 频率从隔日 1 次至每日 8 次不等,丛集期常于每年 春季和/或秋季,发作间期为数月或数年。丛集性头 痛与偏头痛在临床表现上有相似之处,均可由饮酒 诱发、曲普坦类与 CGRP 或其受体类药物可能有效、 可有自主神经症状等,但在患病性别优势、周期节 律性、发作频率、持续时间、是否伴烦躁不安等方 面均有不同,可帮助鉴别。继发性头痛可能表现为搏动样疼痛等偏头痛 性质,尤其是缘于头颈部血管性疾病的头痛,如高 血压、未破裂颅内动脉瘤或动静脉畸形、慢性硬膜 下血肿等,但其头痛发作的表现、持续时间及过程 等特点不典型,部分病例存在局限性神经功能缺损 体征、癫痫发作或认知功能障碍,脑 CT、MRI 及 DSA 等检查可帮助发现引起继发性头痛的病因。 对具有以下情况的头痛,应谨慎排除继发性头痛可 能:1 50 岁以后的新发头痛;2高凝风险病人出 现新发头痛;3肿瘤或艾滋病史者出现的新发头 痛;4突然发生的、迅速达到高峰的剧烈头痛;5 与体位改变相关的头痛;6伴有发热;7伴有视盘 水肿、神经系统局灶症状和体征(除典型的视觉、 感觉先兆外)或认知障碍;8头痛性质在短时期内 发生变化等 [17]。偏头痛的临床治疗推荐采取分级诊疗,基层或 初级医疗机构的内科或全科医师负责偏头痛病人治 疗的启动和维持,对于诊断和治疗困难的偏头痛病 人,可转诊至头痛门诊(中心)由头痛专科医师进 一步诊治。根据治疗手段,可分为药物治疗和非药 物治疗;根据应用时机和目的,可分为急性期治疗 与预防性治疗。近年基于偏头痛机制的新型特异性 药物亦极大地丰富了偏头痛的治疗手段。病人教育和生活方式调整是偏头痛管理的基 石。规律作息、定期锻炼、均衡营养及合理膳食、充足睡眠、寻找并避免诱发因素以及合理的压力管 理,均对偏头痛的预防起重要作用。目前偏头痛是 可防、可治但无法根除的疾病,应向病人普及相关 知识,帮助确立科学理性的防治观念与目标,建立 切合实际的期望,同时避免镇痛药物的过度使用, 并鼓励病人记录头痛日记,以协助头痛的诊断与治 疗方案的制订与调整。2.1 治疗目的:旨在快速和持续地解除头痛及 相关伴随症状,恢复生活、职业、学习及社会能力。2.2 常用的评价治疗有效性标准:1 2 小时无 疼痛;2 2 小时内最困扰的伴随症状(即恶心、呕 吐、畏光或畏声)消失;3 2 小时后疼痛缓解,由 中重度疼痛转为轻度或无痛;4在治疗成功后的 24 小时内无头痛再发或镇痛药的使用 [46]。原则上,建议使用非甾体抗炎药 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 或对乙酰氨基酚治 疗轻-中度的发作;对于中重度发作或对非甾体抗炎 药治疗效果不佳者,可选用含咖啡因的复方制剂(如 阿司匹林 + 对乙酰氨基酚 + 咖啡因)或偏头痛特异 性药物(如曲普坦类)等 [47,48]。无论选择何种急性期治疗,都应在头痛初期启 动,以提高治疗有效率,并减少对生活、职业、学 习及社会的影响 [49]。急性期用药时需注意避免药物 过度使用,若病人在应用预防性治疗的情况下仍存 在药物过度使用的情况,需相应调整急性期和预防 性治疗方案。易导致药物过度使用性头痛的急性期 药物及其用药频率通常为:1非甾体抗炎药每月使 用超过 15 天;2曲普坦类药物每月使用超过 10 天; 3阿片类药物每月使用超过 10 天;4含咖啡因的 复方制剂每月使用超过 10 天。2.3.1 非特异性药物
(1)非甾体抗炎药 (NSAIDs):NSAIDs 是偏头痛急性期治疗使用最广泛的药物,主要包括布洛芬、 双氯芬酸、阿司匹林、萘普生。其有效性已得到证明, 特别是对轻中度的疼痛发作,76% 的病人可通过急 性期用药完全缓解 [50~53]。主要不良反应是胃肠道不 适,少数可出现胃溃疡及出血、肝肾损伤及粒细胞 减少等。此外,阿司匹林及其他 NSAIDs 均有可能 诱发哮喘,需排除禁忌后应用。
(2)对乙酰氨基酚:对乙酰氨基酚是一种较为 安全且耐受性较好的药物,适用于轻-中度的头痛发 作,3 个月以上婴儿及儿童也可应用 [54]。(3)含咖啡因复方制剂:含咖啡因的复方制剂在国内应用较为普遍,对中-重度头痛发作的疗效较 单一成分制剂更好 [48]。但长期频繁应用需警惕药物 依赖及药物过度使用性头痛。(1)曲普坦类:曲普坦类药物为 5-HT1B/1D 受体激动剂 [55]。目前国内上市的口服剂型有舒马普坦、 利扎曲普坦和佐米曲普坦,鼻喷剂型有佐米曲普坦。 其中利扎曲普坦可用于对急性期非特异性药物无效 或效果不佳的 6 岁以上儿童。曲普坦类药物(如利 扎曲普坦)作用迅速、头痛复发率较低,在头痛期的任何时间应用均有效,但越早应用效果越好。如 果以单次最大推荐剂量口服一种曲普坦类药物治疗 3 次偏头痛发作均未成功,应建议病人改为口服另 一种曲普坦类药物。如果口服曲普坦对疼痛的缓解 有效但效果不佳,可将曲普坦与速效非甾体抗炎药 联合使用(如舒马普坦和萘普生)[56]。如果头痛早 期即出现严重的恶心呕吐,建议应用非口服剂型或 合用止吐药物。需注意具有缺血性冠状动脉疾病、 缺血性脑血管病和缺血性外周血管病等病史以及不 易控制的高血压病人禁用 [57]。(2)麦角胺类:麦角胺类药物为强效 5-HT1B/1D 受体激动剂,是最早用于偏头痛急性发作的药物 [58]。 由于不良反应较多、易产生药物依赖而逐渐退出市 场,目前国内已较难获取 [59]。(3)地坦类 (ditans) 药物:地坦类药物为 5-HT1F 受体激动剂,主要包括拉米地坦 (lasmiditan),由于 其没有 5-HT1B 受体活性,不存在曲普坦类药物收缩 血管的不良反应 [60]。目前已有多项临床试验表明其 治疗偏头痛急性发作的安全性及有效性 [61,62],尤其 对患有心脑血管疾病或有心脑血管疾病风险的偏头 痛病人。需要注意的是,地坦类药物存在中枢抑制 作用,可能导致病人无法评估自己的驾驶能力及该 药物所造成的损伤程度,因此建议服药后至少 8 小 时不要驾驶车辆;同时,该药物也具有导致药物过 度使用性头痛的风险 [63]。(4)吉泮类药物 (gepants):吉泮类药物是 CGRP 受体拮抗剂,其脂溶性较弱,不易透过血脑 屏障 [64],与曲普坦类药物相比较,无血管收缩作 用和患药物过度使用性头痛的风险 [65,66]。目前获得 FDA 批准用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗的 吉泮类药物包括瑞美吉泮 (rimegepant) 和乌布吉泮 (ubrogepant)。多项研究显示上述两种药物在偏头痛 急性期治疗中安全有效且耐受性良好 [67~69]。此两种 药物适用于有非甾体抗炎药和曲普坦类药物使用禁 忌或治疗无效的病人 [70]。同时,瑞美吉泮还有预防 性治疗偏头痛的作用,是目前唯一获批偏头痛急性 期治疗和预防性治疗双重适应证的药物,且该药物 剂型为口腔崩解片,具有服用方便、起效快、生物 利用度高的优点。2.3.3 辅助用药:氯丙嗪、异丙嗪与甲氧氯普胺 等止吐药及多潘立酮等促胃动力药可缓解恶心、呕 吐等偏头痛伴随症状,并有利于其他药物的吸收, 有研究表明氯丙嗪等多巴胺受体拮抗剂可用于预防 有明显前驱症状(如打哈欠、情绪变化)的偏头痛 发作 [74,75]。苯二氮䓬类、巴比妥类镇静剂可通过镇 静抗焦虑作用来缓解头痛,但因氯丙嗪等多巴胺受 体拮抗剂药物依赖性及镇静、体重增加等不良反应, 建议适用于其他药物治疗无效的难治病人 [75]。阿片类 药物因具有依赖性,易导致药物过度使用性头痛并诱 发病人对其他药物的耐药性,仅适用于其他药物治疗 无效的严重头痛者,应在综合考量利弊后使用。2.3.4 孕期、哺乳期用药推荐:有证据表明对乙 酰氨基酚在孕期应用相对安全,为孕期首选的急性 期治疗用药,但仍建议尽可能的减少服用 [76];其他 NSAIDs,包括布洛芬和萘普生,仅孕中期可用 [77];一些基于人口学的数据支持曲普坦类药物作为孕期 的二线用药 [78,79];甲氧氯普胺可作为止吐剂于孕期 使用 [76]。哺乳期时,推荐应用对乙酰氨基酚,布洛 芬和双氯芬酸作为一线治疗;研究表明曲普坦药物尤 其舒马普坦在乳汁中浓度较低,可作为二线治疗 [77,80]。3.1 治疗目的:预防性治疗旨在降低偏头痛发 作的频率、持续时间及严重程度,改善偏头痛相关 性失能,提高生活质量,减少频繁或慢性头痛引发 的相关心理疾患,同时提高对急性期治疗的应答率 并减少对急性期治疗的依赖,避免药物过度使用性头痛的发生 [47]。3.2 预防性治疗有效性指标:主要包括偏头痛 发作频率、头痛持续时间、头痛程度、头痛的功能 损害程度及对急性期治疗的反应 [70]。满足以下任意 1 条可以认为预防性治疗有效:偏头痛或中重度头 痛天数显著减少(如减少 50%);程度显著减轻; 持续时间显著缩短;对急性期治疗的反应改善; 偏头痛相关失能的改善;偏头痛引起的心理痛苦减少 [47]。对每种药物应给予足够的观察期以判断疗效, 对口服药物需要在达到目标剂量后至少观察 8 周, 对每月注射 1 次的 CGRP 或其受体单克隆抗体需要 观察至少 3 个月,对于每 3 个月注射 1 次的需要观 察至少 6 个月 [47]。3.3 预防性药物治疗指征(见表 4): 1每月 2 次以上的偏头痛发作; 2急性期治疗无效或不能耐 受; 3存在药物过度使用风险; 4严重影响生活、 工作或学习; 5存在频繁、时间较长或令病人极度 不适的先兆; 6特殊类型的偏头痛,如偏头痛性脑 梗死、偏瘫型偏头痛、脑干先兆偏头痛、偏头痛持 续状态等; 7病人的自我要求等 [72]。3.4 预防性治疗选择和使用原则:医师在使用 预防性治疗药物之前需与病人进行充分的沟通,根据 病人个体情况进行选择,注意药物的治疗效果与不良 反应,同时结合病人的共病、与其他药物的相互作用、 每日用药次数及经济情况综合考虑。通常首先考虑 证据确切的强推荐药物,若治疗失败、存在禁忌证 或病人存在弱推荐药物可治疗的合并症时,方才考虑使用弱推荐药物。避免使用共病的禁忌药物,或可能加重偏头痛发作的药物,如硝酸甘油等血管扩张药。药物治疗应从单药、小剂量开始,根据病人对 药物的耐受程度,缓慢加量至推荐剂量或最大耐受 剂量,同时需注意对每种药物应给予足够的观察期 以评估疗效。为避免回忆偏倚,病人需要记录头痛 日记以评估治疗效果。若达到最大可耐受剂量时仍无效,应试用其他预防性治疗药物。若数种药物单 用均无效,或病人的病史提示其头痛难治或为慢性 头痛,可考虑多种药物联合治疗,同样每种药物均 需从小剂量开始 [81]。有效的预防性治疗需要持续至少 6 个月,评估 疗效后决定是否缓慢减量或停药。若再次出现发作 频繁,可重新使用既往有效的药物。然而,对已确 诊且病程较长的慢性偏头痛病人,或前期多次预防 治疗失败的病人,减量或停药需谨慎,过早的停药 可能导致病情反复,且在重新启用既往有效治疗药 物时可能疗效欠佳。因此慢性偏头痛病人的预防用 药减量或停药需咨询头痛专科医师。3.5.1 钙通道拮抗剂:氟桂利嗪是证据级别较强 的预防性药物 [82],一项荟萃分析显示每日 10 mg 氟 桂利嗪可有效预防发作性偏头痛且耐受性良好,其 有效性与普萘洛尔相当,最常见的不良事件是镇静 和体重增加 [82],长期、大剂量使用可能导致锥体外 系反应,推荐疗程不超过 6 个月。其他钙通道拮抗 剂(如硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平等)均证据 不足或证据不支持。3.5.2 抗癫痫药:主要包括托吡酯和丙戊酸钠。 针对成人发作性偏头痛,多项高质量研究证实托吡 酯和丙戊酸钠有效,且与氟桂利嗪、普萘洛尔的疗 效无明显差异 [83,84]。托吡酯在慢性偏头痛中效果显 著,但其不良反应较多 [85]。最常见的不良反应是嗜 睡、认知和语言障碍、感觉异常和体重减轻,另外 泌尿系结石是需要关注的不良事件及禁忌证。除上述药物外,其他抗癫痫药物的证据极少。卡马西平和左乙拉西坦各有一项小样本随机对照安慰剂研究,显示头痛频率降低显著优于安慰剂,余 均无效 [86]。3.5.3 β 受体阻滞剂:常用的是普萘洛尔和美托 洛尔,其中普萘洛尔的疗效最为确切,对头痛频率、 程度、持续时间均有明显改善,其次证据较为充分的 是美托洛尔 [87]。研究表明在慢性偏头痛中,普萘洛尔疗效与氟桂利嗪、丙戊酸钠等相当 [87]。常见的不 良反应包括心动过缓、头晕、疲劳和抑郁等,故有 高血压或心动过速的病人可优先考虑。3.5.4 钙通道调节剂:一项 meta 分析显示单独 应用加巴喷丁预防成人发作性偏头痛效果不佳 [88], 但仍有两项小样本随机对照试验证实其有效 [89,90]。 普瑞巴林相关研究较少,仅有一项预防性治疗成年 人发作性偏头痛的随机双盲对照临床试验显示普瑞 巴林每次 50 mg,每日 2 次,在降低偏头痛的频率、 强度和发作持续时间方面与丙戊酸钠每次 200 mg, 每日 2 次疗效相当 [91]。3.5.5 抗抑郁药:三环类抗抑郁药阿米替林预防 偏头痛效果显著优于安慰剂,是证据最为充分的抗 抑郁药 [92],但耐受性不佳,主要的不良反应包括口 干、嗜睡、体重增加、排尿异常、便秘等。选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs) 缺乏高质量的证据支持 [93]。一项小 样本研究显示,5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制 剂 (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs) 文拉法辛可显著降低头痛天数及镇痛药的应 用,但头痛程度和头痛持续时间改善不显著 [94]。因此, SNRI 类药物适用于偏头痛合并抑郁障碍的病人。3.5.6 A 型肉毒毒素:研究证实 A 型肉毒毒素对 慢性偏头痛治疗有效,可显著降低偏头痛发作频率、 头痛天数、头痛严重程度及偏头痛相关失能 [95]。有研 究提示对于发作性偏头痛,A 型肉毒毒素不能降低 头痛频率,但可能降低头痛严重程度 [96]。推荐注射 方法为头颈部相关肌肉 31~39 个注射点,每个注射 点 5 个单位 (0.1 ml),单次总剂量 155~195 单位 [96]。 不良反应主要包括上睑下垂、局部肌肉无力、注射 部位和颈部疼痛,但通常为轻度且持续时间短暂。3.5.7 吉泮类
(1)瑞美吉泮 (rimegepant):瑞美吉泮是目前唯一获批偏头痛急性期治疗和预防性治疗双重适应 证的药物,目前已有随机对照研究证明其预防性治 疗偏头痛的有效性 [97]。需要注意的是,当使用该药物预防性治疗偏头痛时为 75 mg,隔日口服。
(2)阿托吉泮 (atogepant):是一种口服小分子吉泮类药物,在既往临床试验中已经证明其有效性, 可显著降低每月偏头痛天数 [98],但仍然需要开展更 长时间、更大规模的试验来确定其预防偏头痛的疗 效和安全性。
3.5.8 CGRP 或其受体单克隆抗体:CGRP 或其 受体的注射型单克隆抗体主要包括四种:依瑞奈尤 单抗 (erenumab)、瑞玛奈珠单抗 (fremanezumab)、加 卡奈珠单抗 (galcanezumab) 和艾普奈珠单抗 (eptin- ezumab)。主要通过选择性阻断 CGRP 或其受体而 抑制该通路的生物学活性以发挥治疗作用。其中依 瑞奈尤单抗为全人源的 CGRP 受体单克隆抗体,其他3种为人源化的 CGRP 单克隆抗体。这 4 种药物在预防发作性和慢性偏头痛的随机试验中均被证实有效,且安全易耐受。在目前已经上市的国家(如 美国、丹麦等)因 CGRP或其受体的单克隆抗体价格昂贵,其临床应用设有严格的适应证。具体预防性治疗方案应根据医生的临床判断和病人的个体需 求制定。这些也是在我国上市后需要进一步讨论和 规范的问题。(1)依瑞奈尤单抗 (erenumab):在欧美人群中 已证明依瑞奈尤单抗在发作性和慢性偏头痛病人中的有效性和安全性 [99,100]。最新的DRAGON研究显示,在亚洲慢性偏头痛病人中,依瑞奈尤单抗同样可显著降低每月偏头痛的天数并改善其生活质量[101]。 其主要不良反应为便秘、注射部位瘙痒与红斑或疼 痛,以及肌肉痉挛,但均为一过性,一般持续不超过 1 周,特别在与致胃肠动力减弱药物合用时,需要注意其可能增加便秘的风险和便秘相关并发症 [99]。(2)瑞玛奈珠单抗 (fremanezumab):既往已有研 究证明瑞玛奈珠单抗在发作性和慢性偏头痛病人中的 有效性和安全性 [102,103]。一项荟萃分析显示,瑞玛奈 珠单抗在 12 周内较安慰剂显著减少了偏头痛天数和 头痛天数 [104]。最常见的不良反应是注射部位疼痛、 硬结、红斑和出血、上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路 感染和恶心等 [102]。(3)加卡奈珠单抗 (galcanezumab):目前已有多 项研究证明加卡奈珠单抗在发作性、慢性及难治性偏 头痛病人中的有效性和安全性 [105],近期的 PERSIST 研究显示加卡奈珠单抗可使偏头痛病人每月头痛天数 明显降低 [106]。同时其可减少偏头痛发作的频率、强度 和持续时间,减轻其合并的抑郁或焦虑症状,提高 病人生活质量,且对于既往已尝试 2~4 种预防性药 物治疗失败的病人仍部分有效 [107,108]。最常见的不良反应是注射部位反应及呼吸道感染等 [107,108]。 (4)艾普奈珠单抗 (eptinezumab):已有多项多 中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示,艾普奈珠单抗可显著降低成人偏头痛发作频率,且耐受性 良好并具有安全性。最常见的不良反应是注射部位反应及呼吸道感染、疲劳等 [109,110]。3.5.9 其他:有研究显示坎地沙坦可有效预防偏头痛,且与普萘洛尔疗效相当 [111,112];赖诺普利也 可显著降低偏头痛频率,但其咳嗽、头晕及晕厥等 不良反应发生率较高 [113]。以上两种药物可推荐应 用于合并高血压的偏头痛病人。有研究表明辅酶 Q10 可降低偏头痛病人的发作 频率、头痛天数及相关伴随症状 [114,115];大剂量核 黄素 (400 mg) 可能对偏头痛发作有预防作用 [116], 部分研究表明其对儿童偏头痛无明显效果 [117,118];口 服镁剂对偏头痛预防性治疗的研究结果不一致 [119~122]。 上述药物疗效仍需更多研究证实。3.5.10 孕期、哺乳期用药推荐:不建议推荐偏头痛病人孕期应用预防性药物治疗,只有在治疗需要显著超过潜在风险时才考虑开始或继续使用。怀孕期间可首选低剂量普萘洛尔、美托洛尔 [77,123,124],二线治疗药物可选择阿米替林 [123,125],当合并焦虑抑郁时亦可考虑使用文拉法辛 [117,123,126];丙戊酸钠、托吡酯、赖诺普利和坎地沙坦均被证实与胎儿畸形有关,孕 期应禁用 [77]。哺乳期主要推荐普萘洛尔作为一线治疗 [123], 二线用药可考虑托吡酯或丙戊酸钠,托吡酯相关证 据较少 [127],服药期间需监测婴儿生命体征及不适反 应;丙戊酸钠有致畸风险,若需要使用,应避孕; 阿米替林由于其镇静作用且在婴儿体内半衰期较长, 应在普萘洛尔无效或有禁忌的情况下考虑使用 [123]。主要包括中医药治疗、无创或有创神经调控、 生物行为疗法等。部分替代治疗既可作为急性期和 预防性药物治疗的辅助疗法,也可在常规药物治疗 不耐受或存在药物禁忌时单独应用。目前对物理治 疗 [128] 或饮食方法 [129,130] 等手段的证据较少,且对孕 期的胎儿安全性不明。4.1 中医药治疗:中成药对偏头痛的治疗作用 近年来逐渐凸显。一项随机双盲安慰剂对照试验显 示,针对成人发作性偏头痛,天舒胶囊(每次 1.36 g, 每日 3 次)显著缓解了偏头痛频率、程度及伴随症 状,且疗效在停药后仍持续至少 4 周 [131]。此外, 有研究表明头痛宁胶囊对偏头痛预防治疗同样安全 有效 [132]。针对慢性每日头痛,包括慢性偏头痛及慢性紧张型头痛,一项随机双盲安慰剂对照试验显示,都梁软胶囊可显著降低头痛频率及头痛相关的功能损害 [133]。一项研究系统评价了 11 种口服中成药联合氟桂利嗪治疗偏头痛的疗效,结果显示联合用药均优于单用氟桂利嗪 [134]。但今后仍需要更多高质量的多中心、大样本、随机双盲试验及真实世界研究加以验证。针灸治疗既可以作为急性期治疗 [135],也可作为预防性治疗。曾有研究表明针灸在偏头痛中的作用并不优于假针刺 [136],但近期我国多项研究证实针灸治疗可明显降低发作性偏头痛病人的发作频率,其相较于假针刺和空白对照组起效更快、 效应值更大、疗效更持久 [137~139]。4.2 神经调控:神经调控通过用电流或磁场刺激中枢或周围神经以缓解头痛,可单独或与药物同时用于急性期或预防性治疗,已有多项临床试验结果支持神经调控的有效性和安全性,目前有 4 种神经调控装置(三叉神经电刺激 [140,141]、非侵入性迷走神经刺 激 [142]、经颅磁刺激 [143] 及远程电神经调节 [144,145])可用于偏头痛急性期治疗,其中前 3 种装置亦被批 准用作偏头痛预防性治疗。同时也有研究提示前庭 神经刺激 (caloric vestibular stimulation, CVS) 和经皮 乳突电刺激 (percutaneous mastoid electrical stimulator, PMES) 对偏头痛有一定预防性治疗作用 [146,147]。4.2.1 经皮眶上神经刺激 (transcutaneous supra- orbital nerve stimulation, tSNS):tSNS 是三叉神经电 刺激 (electrical trigeminal nerve stimulation, eTNS) 的 主要手段 [140,141],通过精确微脉冲刺激作用于三叉 神经第一支的末梢支眶上神经和滑车上神经可以预 防偏头痛发作及降低镇痛药物用量 [148,149]。该疗法 具有较好的满意度及耐受性,不良反应主要包括前 额皮肤刺痛感、嗜睡、疲劳、失眠及刺激后头痛等 [141]。4.2.2 非侵入性迷走神经刺激 (non-invasive va- gus nerve stimulation, nVNS):nVNS 可用于偏头痛 急性期或预防性治疗,多项研究表明其可降低头痛 程度或每月头痛天数 [142,150],主要不良反应包括刺激 部位皮肤的疼痛感、接触部位皮肤过敏、口唇或面 部抽搐及味觉异常等。4.2.3 经皮枕神经电刺激 (transcutaneous occipi- tal nerve stimulation, tONS):我国开展的随机对照研 究显示高、中或低频的 tONS 对无先兆偏头痛病人 均有显著的预防疗效,tONS 组的 50% 反应率和头 痛程度降低幅度均显著优于假刺激组 [151]。4.2.4 单脉冲经颅磁刺激 (single-pulse transcrani- al magnetic stimulation, sTMS):sTMS 是通过引起相 应脑区微小感应电流以产生单脉冲刺激,使神经元去极化,调节远隔部位皮质的可塑性而缓解头痛, 国外多项研究显示 sTMS [143,152] 可用于偏头痛急性期 或预防性治疗。4.2.5 远程电神经调节 (remote electrical neuro- modulation, REN):REN 通过经皮电刺激上臂达到 治疗偏头痛的效果,具体机制不明,可用于急性期 治疗。多项随机对照研究和真实世界研究均证实了 REN 在偏头痛治疗中的有效性及安全性,在缓解头 痛的同时可减少镇痛药物的使用和随之而来的药物 滥用风险 [144,145,153],常见不良反应为感觉异常。4.3 生物行为疗法:生物行为疗法主要包括认 知行为疗法 [154](通过指导病人更好地处理与头痛 相关的应激反应及其他伴随心理疾患来治疗偏头 痛)、生物反馈 [155](通过描记、加工、反馈躯体 信息给病人,使病人能够有意识的控制及改变自身 躯体机能,从而达成由生物反馈促进的放松)和放 松疗法 [156](通过训练有意识地控制自身心理生理活 动,降低身体各系统的唤醒水平,从而改善因紧张 而紊乱的机体功能)。目前有研究表明生物行为疗 法作为偏头痛的预防性治疗,可单独使用或与药物 或其他非药物治疗结合使用,以提高治疗效果 [155,156]。4.4. 卵圆孔封堵术:虽然偏头痛病人尤其有先 兆性偏头痛病人,合并卵圆孔未闭 (patent foramen ovale, PFO) 的发生率较高 [157],但迄今完成的 3 项 经皮卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛的随机对照临床 试验均未达到研究终点,未能证实封堵 PFO 对缓 解偏头痛有显著效果 [158~160]。因此目前对于既往无 PFO 相关卒中的偏头痛病人,建议首先使用偏头痛 常规药物治疗;对于未能从常规治疗中获益的难治 性偏头痛病人,在经过严格评估后认为 PFO 封堵的 获益较高而风险较低,可合理选择卵圆孔封堵术 [159]。本指南是我国关于偏头痛诊治的临床实践指 导,严格按照国际标准循证指南的制订方法和规范 完成。鉴于偏头痛的高失能性及高疾病负担,需结 合其疾病特点及诊疗进展形成规范化诊治体系,通 过诊断、鉴别诊断及有效治疗提高其临床管理质量。 近年来随着对偏头痛发病机制的深入研究,针对机 制靶点的新型药物逐渐开始应用,因其尚未在国内 上市,缺乏国内相关用药经验,部分推荐意见级别 可能与药物本身疗效存在偏差,因此未来在国内上 市后,临床医师应综合考量所在医院的实际条件、 病人治疗意愿、病人对药物反应及经济负担等综合 做出判断。非药物治疗作为药物治疗的辅助手段, 有其独特优势,因临床研究制约未给予相应推荐级别,需要根据医院的配备情况、病人意愿等选择使 用。同时也推荐有条件的医院开展临床随机试验、 用药观察等研究以提高新型药物临床运用的证据 级别。声明:本指南由中国医师协会神经内科医师分 会、中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会 共同牵头制订,基于循证指南制定方法和最新的研究 证据,结合多家医院专家意见,并邀请多学科专家进 行论证和最终制订。但指南中所涉及的推荐意见不代 表中国医师协会神经内科医师分会及中国研究型医院 学会头痛与感觉障碍专业委员会所有成员及专家的观 点,同时本版指南难免仍存在不足和缺陷,非常欢迎 指南使用者提出宝贵的建议和意见,我们将在下一版 继续完善。此外,我们也郑重声明,本指南所涉及观 点不得用作商业推广和宣传。